Mukowiscydoza to jedna z najczęściej występujących chorób genetycznych. Zazwyczaj rozpoznawana jest już u noworodków i niemowląt. Przebieg mukowiscydozy zazwyczaj jest ciężki, ogromną nadzieją jest jednak wprowadzone niedawno leczenie przyczynowe modulatorami CFTR.
Mukowiscydoza – przyczyny, objawy i coraz nowocześniejsze terapie
Mukowiscydoza – co to za choroba?
Mukowiscydoza, inaczej zwłóknienie torbielowate (ang. Cystic Fibrosis – CF), to wrodzona choroba uwarunkowana genetycznie, spowodowana mutacją w obrębie jednego genu. Jest chorobą ogólnoustrojową, wielonarządową, polegającą na zaburzeniu wydzielania gruczołów zewnątrzwydzielniczych. Statystycznie choruje jedna na 2500 osób, a w Polsce mukowiscydozę stwierdza się u jednego na cztery tysiące urodzonych dzieci. W typowym przebiegu choroba atakuje przede wszystkim układ oddechowy i pokarmowy – mutacja genowa powoduje zmianę składu elektrolitowego wydzieliny produkowanej przez komórki, przez co śluz staje się lepki i gęsty i powoduje zatykanie przewodów wyprowadzających i tworzenie się czopów śluzowych w różnych narządach, w tym przede wszystkim w płucach, trzustce, wątrobie i jelitach.
Mukowiscydoza – przyczyny
Bezpośrednią przyczyną mukowiscydozy są mutacje znajdującego się na 7. chromosomie genu kodującego białko błonowe CFTR. Białko to jest regulatorem przewodnictwa występującym w błonach komórkowych i umożliwiającym przechodzenie przez nie jonów chlorkowych. Obecnie znanych jest ponad 2 tysiące różnych możliwych mutacji CFTR, które klasyfikuje się w sześciu klasach (np. klasa I to mutacje powodujące wstrzymanie produkcji białka CFTR, a klasa II – mutacje związane z zaburzonym procesem dojrzewania białka CFTR), przy czym każdy pacjent z mukowiscydozą posiada ich dwie, po jednej od każdego rodzica.
Mukowiscydoza – najczęstsza mutacja genu
U różnych pacjentów przebieg choroby może być inny, jednak aż u 70% występuje mutacja ΔF508 zaklasyfikowana do grupy II i powodująca zablokowanie lub upośledzenie transportu chloru z komórki oraz zwiększenie absorpcji sodu, a w konsekwencji zmniejszenie zawartości wody w wydzielinie gruczołów zewnątrzwydzielniczych. U pacjentów z mutacją ΔF508 stwierdza się małą objętość płynu okołorzęskowego nabłonka i poważnie utrudnione oczyszczanie śluzowo-rzęskowe, a także spowodowane zbyt dużym stężeniem chlorku sodu zmniejszenie aktywności peptydów przeciwbakteryjnych. Przebieg choroby u pacjentów z mutacją ΔF508 jest zazwyczaj ciężki, inne mutacje (np. R117H) pozwalają przechodzić mukowiscydozę znacznie łagodniej. U bardzo niewielkiego odsetka Polaków i mieszkańców innych państw Europy Środkowej zidentyfikowano rzadką mutację Δ21 charakteryzującą się bardzo ciężkim przebiegiem z ciężką niewydolnością trzustki.
Mukowiscydoza – objawy typowe
Wczesne, obserwowane u noworodków objawy mukowiscydozy dotyczą najczęściej dysfunkcji układu pokarmowego (nieprawidłowa smółka), u starszych dzieci dolegliwości obejmują zazwyczaj układ oddechowy. Choroba może przebiegać inaczej u poszczególnych pacjentów, a jej objawy początkowo bywają mylnie rozpoznawane jako alergie, zespoły złego wchłaniania, infekcje dróg oddechowych czy astma wczesnodziecięcą, przez co właściwa diagnoza nie zawsze stawiana jest wystarczająco wcześnie. Do najbardziej typowych objawów mukiwscydozy należą:
- kaszel: początkowo sporadyczny, napadowy, później przewlekły z odkrztuszaniem gęstej wydzieliny,
- nawracające, przedłużające się zapalenia płuc lub zapalenia oskrzeli,
- świszczący oddech i duszności,
- krwioplucie,
- przewlekłe zapalenie zatok obocznych nosa,
- zakażenia bakteryjne dróg oddechowych, najczęściej pałeczkami ropy błękitnej lub gronkowca złocistego,
- częste, tłuste, cuchnące i nieuformowane stolce,
- wzdęcia i bóle brzucha,
- epizody zatrzymania pasażu treści jelitowej,
- nawracające ostre zapalenie trzustki,
- spadek masy ciała.
Mukowiscydoza – palce pałeczkowate i pozostałe objawy
U pacjentów (zwłaszcza dorosłych) z mukowiscydozą charakterystyczne są tak zwane palce pałeczkowate, czyli nieproporcjonalnie pogrubione palce dłoni (rzadziej stóp) z wypukłymi paznokciami zegarkowymi. Ten objaw jest również typowy m.in. dla rozwijającej się marskości wątroby. Inne przedmiotowe objawy mukowiscydozy to także beczkowata klatka piersiowa, powiększony obwód brzucha, często z powiększeniem wątroby i śledziony, ograniczona drożność nosa, polipy nosa, słony pot (z tego powodu mukowiscydozę nazywa się czasami chorobą słonych dzieci). Atypowa prezentacja choroby, występująca przy mniej popularnych mutacjach CFTR, to np. pojawienie się objawów płucnych bez trzustkowych albo obecność tylko jednego objawu w postaci zapalenia trzustki lub choroby wątroby. U osób dorosłych do objawów zalicza się też bezpłodność, osteoporozę, obrzęk ślinianek przyusznych.
Mukowiscydoza – długość życia
Mukowiscydoza jest chorobą nieuleczalną (choć coraz częściej klasyfikowaną już jako przewlekłą). Średnia długość życia z chorobą w Polsce to 35 lat, przy czym około połowa pacjentów umiera przed ukończeniem 24. roku życia. Długość życia pacjentów zależy od rodzaju występującej u nich mutacji genowej, momentu rozpoznania choroby i wdrożenia leczenia, systematycznej rehabilitacji, zaangażowania rodziców na wczesnych etapach choroby i wielu innych czynników.
Mukowiscydoza – rokowania
Przeżywalność w Polsce w porównaniu z krajami, w których mukowiscydoza była znana, diagnozowana i leczona nowoczesnymi lekami wcześniej niż u nas, jest o około dziesięć lat niższa. Najlepszą średnią długość życia z tą chorobą notuje się dziś w Kanadzie i wynosi ona 51 lat, a najstarszy chory Kanadyjczyk ma 80 lat.
>> Mukowiscydoza – objawy, przyczyny, leczenie u dorosłych i u dzieci
Mukowiscydoza – badania przesiewowe
W Polsce wszystkie dzieci urodzone po lipcu 2009 roku objęte są programem badań przesiewowych w kierunku mukowiscydozy. Badanie polega na pobraniu próbki krwi ze stopy noworodka w pierwszych dniach życia (zazwyczaj między 3. a 5. dobą) na specjalną bibułę. Krew trafia następnie do laboratorium, gdzie zostaje wykonany test typu ELISA wykrywający określone białka w badanym materiale z użyciem przeciwciał – w tym przypadku oznacza się stężenie immunoreaktywnego trypsynogenu IRT, które w przypadku mukowiscydozy może być podwyższone. Badanie przesiewowe jest dość dokładne, nie pozwala jednak ze stuprocentową pewnością wykluczyć choroby – zdarza się, że wyniki testu są prawidłowe, a chorobę diagnozuje się dopiero po kilku latach życia dziecka.
Mukowiscydoza – dodatkowe badania
W przypadku nieprawidłowych wyników badania przesiewowego, a także na podstawie objawów klinicznych lub występowania mukowiscydozy u rodzeństwa rodzice noworodka otrzymują wezwanie do ośrodka specjalistycznego celem weryfikacji podejrzenia choroby. U dziecka przeprowadza się kolejne badania, w tym:
- badanie stężenia jonu chlorkowego w pocie (dla chorych na mukowiscydozę charakterystyczne są stężenia powyżej 60 mmol/l (norma to 20–40 mmol/l dla niemowląt i 20–60 mmol/l dla dzieci starszych)
- analiza DNA, podczas której sekwencjonuje się 8 eksonów w poszukiwaniu 16 najczęstszych w naszym kraju mutacji CFTR
- badanie przeznabłonkowej różnicy potencjałów w błonie śluzowej nosa.
Mukowiscydoza – możliwe badania pomocnicze
Mogą być przeprowadzane na różnych etapach choroby:
- zdjęcie RTG ujawniające zmiany w płucach, takie jak ich rozdęcie, pogrubienie ścian czy torbielowate przestrzenie
- badania czynnościowe płuc;
- badanie mikrobiologiczne plwociny;
- badania laboratoryjne, takie jak aktywność enzymów wątrobowych, OB., CRP, leukocytoza, aktywność elastazy 1, trypsyny i chymotrypsyny w stolcu, zwiększone wydalanie tłuszczów ze stolcem.
Mukowiscydoza – leczenie
Do niedawna funkcjonowało jedynie objawowe leczenie mukowiscydozy, polegające przede wszystkim na:
- fizjoterapii układu oddechowego (przede wszystkim drenaż ułożeniowy wspomagany oklepywaniem lub wibracją klatki piersiowej, techniki efektywnego kaszlu);
- antybiotykoterapii, u pacjentów z zakażeniami bakteryjnymi (najczęściej pałeczką ropy błękitnej);
- suplementacji enzymów trzustkowych;
- podawaniu leków mukolitycznych wspomagających odkrztuszanie wydzieliny zalegającej w drogach oddechowych;
- szczepieniach ochronnych, szczególnie przeciwko krztuścowi i odrze oraz regularnie przeciwko grypie;
- podawaniu leków przeciwzapalnych (w określonych przypadkach);
- leczeniu powikłań, takich jak cukrzyca czy marskość wątroby.
>> Najczęstsze choroby trzustki (rak trzustki, zapalenie trzustki)
Leczenie mukowiscydozy – modulatory CFTR
Od niedawna dostępne jest wreszcie przyczynowe leczenie mukowiscydozy, które ma szansę całkowicie odmienić losy pacjentów. Od kilku lat na świecie, a od marca 2022 roku w Polsce, dostępne są modulatory CFTR, czyli leki, które zmieniają budowę i funkcję białka CFTR. Na opublikowanej w marcu liście refundacyjnej znalazły się trzy nowoczesne terapie przyczynowe w mukowiscydozie:
- tezakaftor + iwakaftor + eleksakaftor (przeznaczony dla chorych w wieku co najmniej sześciu lat)
- iwakaftor + tezakaftor + eleksakaftor i iwakaftor (przeznaczony dla chorych w wieku co najmniej dwanaście lat)
- lumakaftor + iwakaftor (przeznaczony dla chorych w wieku co najmniej dwóch lat)
Modulatory CFTR – chorzy niekwalifikowani do terapii
Leczenie przyczynowe przeznaczone jest dla pacjentów z najczęstszymi mutacjami genu CFTR, w tym występującą u prawie 70% chorych mutacją ΔF508. Do leczenia z różnych powodów nie kwalifikuje się obecnie około 10–15 proc. chorych w Polsce. Udział w terapii przyczynowej nie może oznaczać rezygnacji z leczenia objawowego, a stosowanie modulatorów CFTR powinno być ograniczone do ośrodków specjalistycznych i wiąże się z poważnymi, potencjalnymi działaniami niepożądanymi, takimi jak uszkodzenie wątroby czy zaburzenia psychiczne.
Mukowiscydoza – leczenie operacyjne
W przypadku pacjentów z poważnymi powikłaniami mukowiscydozy, takimi jak masywne krwawienia do dróg oddechowych, marskość ograniczonej części płuca i krwioplucie, rozważa się leczenie operacyjne (np. lobektomię, czyli wycięcie części płuca). W zaawansowanej niewydolności oddechowej konieczna może być transplantacja płuc, w niewydolności i marskości wątroby oraz przy nadciśnieniu wrotnym – przeszczep wątroby.
Mukowiscydoza – obalamy mity
Mukowiscydozą nie można się zarazić
To choroba genetyczna, dziedziczona recesywnie (dwoje rodziców będących nosicielami nieprawidłowego genu z 25% prawdopodobieństwem spłodzi dziecko chorujące na mukowiscydozę). Oznacza to, że kaszel i inne objawy pacjenta z mukowiscydozą nie stanowią zagrożenia dla nikogo z jego otoczenia.
Mukowiscydoza nie jest wyrokiem śmierci
W ciągu ostatnich kilkudziesięciu lat odnotowano spektakularne wydłużenie okresu życia pacjentów z mukowiscydozą, a dzięki nowym terapiom przyczynowym choroba z nieuleczalnej ma szansę zamienić się w przewlekłą. Wczesna diagnoza, wdrożenie leczenia i profilaktyki są szansą na długie życie pacjenta z mukowiscydozą.
Mukowiscydoza nie wiąże się z niepełnosprawnością intelektualną
Dzieci z mukowiscydozą mimo stałego niedotlenienia i obciążenia organizmu umysłowo rozwijają się porównywalnie do rówieśników, choć mogą okupić to większym wysiłkiem. Większość z nich musi korzystać z nauczania indywidualnego lub edukacji domowej, ale tylko ze względu na ryzyko infekcji lub z innych względów zdrowotnych, nie oznacza to więc, że nie potrzebują kontaktu z kolegami czy rozrywek typowych dla ich wieku.
Bibliografia:
- https://www.termedia.pl/pulmonologia/Prof-Sands-Jestesmy-swiadkami-rewolucji-w-leczeniu-mukowiscydozy-,45864.html
- https://www.medexpress.pl/co-zmienia-leczenie-przyczynowe/84165
- https://oddechzycia.pl/abc-choroby/badania-przesiewowe-w-kierunku-mukowiscydozy-u-noworodkow-w-polsce/
- https://www.prawo.pl/zdrowie/choroby-rzadkie-refundacja,513487.html
- https://www.mp.pl/interna/chapter/B16.II.3.9.
- https://www.umb.edu.pl/photo/pliki/medyk/wywiad/wm_3.pdf
