Pochodne sulfonylomocznika – druga linia obrony przed cukrzycą typu 2.

Badania nad pochodnymi sulfonylomocznika trwają już ponad 70 lat i rozpoczęły się od zrozumienia fizjologicznej regulacji stężenia glukozy w surowicy krwi. Fizjologicznie wzrost stężenia glukozy oddziałuje na kanały potasowe (K_ATP), zależne od uniwersalnych wymienników energii – ATP, wywołując szybkie uwalnianie insuliny z komórek beta trzustki. Poszukiwania substancji, które aktywowałyby kanały K_ATP i wzmagały wydzielanie insuliny w sposób niezależny od stężenia glukozy w surowicy krwi, przyniosły syntezę pochodnych sulfonylomocznika.

Budowa chemiczna pochodnych sulfonylomocznika

Pochodne sulfonylomocznika są liczną grupą organicznych związków chemicznych charakteryzujących się wspólnym rdzeniem złożonym z grupy benzenosulfonowej i mocznika, a różniących się podstawnikami chemicznymi w pozycjach R₁ i R₂.

Rycina 1. Wzór ogólny pochodnych sulfonylomocznika.
1) – grupa benzenosulfonowa, 2) – mocznik, R₁,R₂ – podstawniki.

Jak działają pochodne sulfonylomocznika?

Pochodne sulfonylomocznika zwiększają wydzielanie insuliny z komórek beta trzustki. Leki te oddziałują na kanały K_ATP, które zbudowane są z kilku podjednostek i znajdują się m.in. w błonie komórkowej komórek beta trzustki. Pochodne sulfonylomocznika wiążą się z podjednostką SUR1 kanałów K_ATP, co prowadzi do zamknięcia tych kanałów i wywołania serii zmian czynnościowych komórki beta trzustki skutkujących wydzieleniem insuliny.

Należy również zaznaczyć, że działanie pochodnych sulfonylomocznika jest niezależne od stężenia glukozy we krwi, co sprawia, że leki te wzmagają wydzielanie insuliny z komórek beta trzustki, nawet w przypadku, gdy poziom glukozy we krwi jest na fizjologicznym poziomie. Niestety, taki charakter działania pochodnych sulfonylomocznika zwiększa ryzyko wystąpienia przypadków hipoglikemii (zbyt niskiego stężenia glukozy we krwi).

Leki te ponadto zmniejszają wydzielanie glukagonu z komórek alfa trzustki oraz zwiększają wrażliwość tkanek na insulinę. Zmniejszają także proces formowania się zakrzepów.

Pochodne sulfonylomocznika – trzy generacje

Szeroki zakres i 70 lat badań nad tą grupą leków zaowocował pojawieniem się trzech generacji substancji leczniczych, różniących się skutecznością, bezpieczeństwem i czasem działania. Obecnie I generacja pochodnych sylfonylomocznika (karbutamid, tolbutamid, chlorpropamid, tolazamid, acetoheksamid) ze względu na wywoływanie znacznych działań niepożądanych ma jedynie znaczenie historyczne, natomiast II i III generacja do dnia dzisiejszego mają zastosowanie w lecznictwie. Listę najczęściej używanych leków z tej grupy w Polsce przedstawiono w tabeli.

Tabela 1. Stosowane w lecznictwie pochodne sulfonylomocznika

Skuteczność działania pochodnych sulfonylomocznika

Leki z tej grupy zalecane są pacjentom z cukrzycą typu 2. z zachowaną czynnością wydzielniczą komórek beta trzustki, u których nie można stosować metforminy lub stosowanie samej metforminy nie przynosi zadowalających efektów obniżenia stężenia glukozy we krwi.

Skuteczne leczenie pochodnymi sulfonylomocznika obniża stężenie glukozy we krwi średnio o 20–40 mg/dl, co przekłada się na zmniejszenie stężenia hemoglobiny glikowanej HbA_1c o 1–2%. Należy jednak zaznaczyć, że skuteczność tych leków ulega zmniejszeniu wraz z czasem, co związane jest z wyczerpaniem funkcji wydzielniczej komórek beta trzustki. Ostatnie badania dowodzą złożonego mechanizmu leżącego u podstaw tego działania. Naukowcy badający ten temat są jednak zgodni, że wydłużenie czasu działania terapeutycznego pochodnych sulfonylomocznika jest możliwe poprzez zapobieganie występowania epizodów hiperglikemii.

Działania niepożądane pochodnych sulfonylomocznika

Pochodne sulfonylomocznika, jak każde inne leki, mogą powodować działania niepożądane. Do najczęstszych należy zwiększone ryzyko wystąpienia hipoglikemii. Leki te mogą również powodować:

• przyrost masy ciała,
• zaburzenia w obrazie krwi,
• uszkodzenie szpiku,
• zaburzenia przewodu pokarmowego (nudności, wymioty, biegunka),
• zaburzenia czynności wątroby,
• skórne reakcje alergiczne,
• nadwrażliwość na światło

Dane literaturowe wskazują również, że stosowanie pochodnych sulfonylomocznika zwiększa ryzyko wystąpienia rozległego zawału mięśnia sercowego, jednak należy zaznaczyć, że działanie to obserwowano jedynie po stosowaniu – wycofanych już z użycia – pochodnych sulfonylomocznika I generacji.

Przeciwwskazania do stosowania

Nie powinno się stosować pochodnych sulfonylomocznika u osób, u których stwierdzono:

• cukrzycę typu 1.,
• cukrzycę ciężarnych,
• ciężką niewydolność wątroby i nerek,
• kwasicę ketonową,
• śpiączkę cukrzycową,
• nadwrażliwość na pochodne sulfonylomocznika,
• pierwotną nieskuteczność pochodnych sulfonylomocznika.

Warto również zaznaczyć, że ze względu na przenikanie pochodnych sulfonylomocznika do mleka nie powinny stosować tych leków także matki karmiące.

Pochodne sulfonylomocznika dostępne są już na rynku od ponad 70 lat. Obecnie najczęściej stosowanym w leczeniu cukrzycy typu 2. jest lek III generacji – glimepiryd, dostępny również na listach leków refundowanych w Polsce.