Ranexa 750 mg, 30 tabletek o przedłużonym uwalnianiu

Ranexa jest lekiem nasercowym, stosowanym jednocześnie z innymi lekami w leczeniu dławicy piersiowej, objawiającej się bólem w klatce piersiowej lub uczuciem dyskomfortu w górnej części ciała pomiędzy szyją a nadbrzuszem, często powodowanym przez wysiłek fizyczny lub nadmierną aktywność fizyczną.

Tabletki Ranexa należy przyjmować zgodnie z zaleceniami lekarza. Jeśli nie nastąpiła poprawa lub pacjent czuje się gorzej, należy zwrócić się do lekarza.

Produkt Ranexa jest wskazany u osób dorosłych jako lek dodatkowy w leczeniu objawowym pacjentów ze stabilną dławicą piersiową, u których objawy nie ustępują lub występuje nietolerancja leków przeciwdławicowych pierwszego rzutu ( takich jak leki beta-adrenolityczne lub antagoniści kanałów wapniowych).

Jedna tabletka ( jasnozielona ) Ranexa 750 mg o przedłużonym uwalnianiu zawiera 750 mg ranolazyny.

Pacjenci powinni otrzymać ulotkę produktu Ranexa i „Kartę ostrzeżenia dla pacjenta”. 

Należy ich poinformować o konieczności przedstawiania lekarzowi prowadzącemu „Karty ostrzeżenia dla pacjenta” i listy leków podczas każdej wizyty.

Dawkowanie Produkt Ranexa jest dostępny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu 375 mg, 500 mg i 750 mg.

Dorośli: Zalecana dawka początkowa produktu Ranexa wynosi 375 mg dwa razy na dobę. Po 2–4 tygodniach leczenia dawkę należy indywidualnie dobierać do dawki 500 mg dwa razy na dobę i, zależnie od odpowiedzi pacjenta, ponownie aż do zalecanej maksymalnej dawki 750 mg dwa razy na dobę. Jeśli u pacjenta występują działania niepożądane związane z leczeniem (np. zawroty głowy, nudności lub wymioty), może być wymagane zmniejszenie dawki produktu Ranexa do 500 mg lub 375 mg dwa razy na dobę. Jeśli po zmniejszeniu dawki objawy nie ustępują, lek należy odstawić.  Jednoczesne leczenie inhibitorami CYP3A4 i inhibitorami glikoproteiny P (P-gp): Ostrożne dobieranie dawki jest zalecane u pacjentów leczonych umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 (np. diltiazem, flukonazol, erytromycyna) lub inhibitorami P-gp (np. werapamil, cyklosporyna). Jednoczesne podawanie silnych inhibitorów CYP3A4 jest przeciwwskazane.

Zaburzenia czynności nerek: Zaleca się ostrożne dobieranie dawki u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 30–80 ml/min). Produkt Ranexa jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min).

Zaburzenia czynności wątroby: Zaleca się ostrożne dobieranie dawki u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby. Produkt Ranexa jest przeciwwskazany u pacjentów z umiarkowanym i ciężkim zaburzeniem czynności wątroby.

Pacjenci w podeszłym wieku: U pacjentów w podeszłym wieku należy zachować ostrożność podczas ustalania dawki. U pacjentów w podeszłym wieku może występować zwiększona ekspozycja na ranolazynę w związku ze zmniejszeniem czynności nerek związanym z wiekiem. Częstość występowania działań niepożądanych była większa u osób w podeszłym wieku.

Mała masa ciała: Częstość występowania działań niepożądanych była większa u pacjentów z małą masą ciała ( ≤ 60 kg). U pacjentów z małą masą ciała należy zachować ostrożność podczas ustalania dawki.

Zastoinowa niewydolność krążenia: U pacjentów z umiarkowaną lub ciężką zastoinową niewydolnością krążenia (klasa III–IV w klasyfikacji NYHA) należy zachować ostrożność podczas zwiększania dobieranej dawki.

Dzieci i młodzież: Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Ranexa u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych.

Sposób podawania: Tabletki Ranexa należy połykać w całości. Nie wolno ich kruszyć, dzielić ani żuć. Tabletki można przyjmować wraz z posiłkiem lub oddzielnie.

Kiedy nie stosować leku Ranexa

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Ciężkie zaburzenie czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min).
• Umiarkowane lub ciężkie zaburzenie czynności wątroby.
• Jednoczesne podawanie silnych inhibitorów CYP3A4 (np. itrakonazol, ketokonazol, worykonazol, posakonazol, inhibitory proteazy HIV, klarytromycyna, telitromycyna i nefazodon).
• Jednoczesne podawanie leków przeciwarytmicznych klasy Ia (np. chinidyna) lub klasy III (np. dofetylid, sotalol) innych niż amiodaron.

Należy zachować ostrożność podczas przepisywania lub zwiększania dawki ranolazyny u pacjentów, u których spodziewane jest zwiększenie ekspozycji na produkt:

• jednoczesne podawanie umiarkowanych inhibitorów CYP3A4,
• jednoczesne podawanie inhibitorów P-gp,
• łagodne zaburzenie czynności wątroby,
• łagodne lub umiarkowane zaburzenie czynności nerek (klirens kreatyniny 30–80 ml/min),
• pacjenci w podeszłym wieku, pacjenci z małą masą ciała ( ≤ 60 kg), pacjenci z umiarkowaną lub ciężką zastoinową niewydolnością krążenia (klasa III–IV w klasyfikacji NYHA).

U pacjentów, u których występuje kilka z tych czynników, spodziewane jest dodatkowe zwiększenie ekspozycji na lek.
Prawdopodobne jest wystąpienie działań niepożądanych zależnych od dawki.
Jeśli produkt Ranexa jest stosowany u pacjentów z kilkoma z tych czynników, należy prowadzić częstą obserwację działań niepożądanych, zmniejszyć dawkę, a w razie konieczności odstawić lek.

Ryzyko zwiększenia ekspozycji prowadzące do wystąpienia działań niepożądanych u takich podgrup pacjentów jest większe u pacjentów bez aktywności CYP2D6 (pacjenci z wolnym metabolizmem) niż u pacjentów z możliwością metabolizowania CYP2D6 (pacjenci z szybkim metabolizmem).
Powyższe środki ostrożności spowodowane są ryzykiem u pacjentów z wolnym metabolizmem CYP2D6 i są wymagane, gdy stan metabolizmu CYP2D6 nie jest znany.
U pacjentów z szybkim metabolizmem (wysoka aktywność CYP2D6) potrzeba stosowania środków ostrożności jest mniejsza. Jeśli określono status CYP2D6 pacjenta (np. za pomocą genotypowania) lub był on wcześniej znany jako znaczny metabolizm, u takich pacjentów z kilkoma z powyższych czynników ryzyka można stosować produkt Ranexa przy zachowaniu ostrożności. Wydłużenie odstępu QT: Analiza połączonych danych populacji pochodzących od pacjentów i zdrowych ochotników wykazała, że nachylenie wykresu zależności stężenie w osoczu - QTc oszacowano na 2,4 ms na 1000 ng/ml, co odpowiada w przybliżeniu wzrostowi od 2 do 7 ms w zakresie stężenia w osocza dla ranolazyny podawanej w dawce 500 lub 1000 mg dwa razy na dobę.
W związku z tym należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z wrodzonym zespołem wydłużonego QT w wywiadzie lub przypadkami zespołu wydłużonego QT w rodzinie, u pacjentów ze znanym nabytym wydłużeniem odstępu QT i u pacjentów leczonych produktami wpływającymi na odstęp QTc.

Interakcje z innymi produktami:
Oczekuje się, że jednoczesne podawanie z induktorami CYP3A4 prowadzi do braku skuteczności.
Produktu Ranexa nie należy stosować u pacjentów leczonych induktorami CYP3A4 (np. ryfampicyna, fenytoina, fenobarbital, karbamazepina, ziele dziurawca). Zaburzona czynność nerek: Czynność nerek ulega zmniejszeniu wraz z wiekiem i w związku z tym podczas leczenia ranolazyną ważne jest kontrolowanie czynności nerek w regularnych odstępach czasu.

Działania niepożądane u pacjentów przyjmujących produkt Ranexa mają najczęściej nasilenie łagodne lub umiarkowane i często występują w ciągu pierwszych dwóch tygodni leczenia.

Takie działania zgłaszano podczas programu badania klinicznego III fazy, do którego włączono łącznie 1030 pacjentów z przewlekłą dławicą piersiową, leczonych produktem Ranexa. Poniżej przedstawiono listę działań niepożądanych według klasyfikacji układów narządowych i bezwzględnej częstości, których prawdopodobieństwo wystąpienia w związku z lekiem uważa się przynajmniej za możliwe.

Częstość określono jako:

• bardzo często (≥ 1/10),
• często (≥ 1/100 do < 1/10),
• niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100),
• rzadko ( ≥ 1/10 000 do < 1/1000)
• bardzo rzadko (< 1/10 000).

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania:
Niezbyt często: brak łaknienia, zmniejszenie apetytu, odwodnienie.
Rzadko: hiponatremia.

Zaburzenia psychiczne:
Niezbyt często: lęk, bezsenność, stan splatania, omamy.
Rzadko: dezorientacja.

Zaburzenia układu nerwowego:
Często: zawroty głowy, ból głowy.
Niezbyt często: letarg, omdlenia, niedoczulica, senność, drżenie, ortostatyczne zawroty głowy, parestezje.
Rzadko: amnezja, obniżony poziom świadomości, utrata świadomości, nieprawidłowa koordynacja ruchowa, zaburzenia chodu, omamy węchowe.

Zaburzenia oka: 
Niezbyt często: niewyraźne widzenie, zaburzenia widzenia, podwójne widzenie.

Zaburzenia ucha i błędnika:
Niezbyt często: zawroty głowy, szumy uszne.
Rzadko: upośledzenie słuchu.

Zaburzenia naczyniowe:
Niezbyt często: nagłe zaczerwienienie twarzy, niedociśnienie tętnicze.
Rzadko: obwodowe uczycie zimna, niedociśnienie ortostatyczne.

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia:
Niezbyt często: duszność, kaszel, krwawienie z nosa.
Rzadko: uczucie ucisku w gardle.

Zaburzenia żołądka i jelit:
Często: zaparcie, wymioty, nudności.
Niezbyt często: ból brzucha, suchość w jamie ustnej, niestrawność, wzdęcia, dyskomfort żołądka.
Rzadko: zapalenie trzustki, zapalenie dwunastnicy z nadżerkami, niedoczulica jamy ustnej.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej:
Niezbyt często: świąd, nadmierne pocenie się.
Rzadko: obrzęk naczynioruchowy, alergiczne zapalenie skóry, pokrzywka, zimne poty, wysypka.

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej:
Niezbyt często: ból w kończynach, skurcz mięśni, obrzęk stawów, osłabienie siły mięśniowej.

Zaburzenia nerek i dróg moczowych:
Niezbyt często: bolesne lub utrudnione oddawanie moczu, krwiomocz, nieprawidłowa barwa moczu.
Rzadko: ostra niewydolność nerek, zatrzymanie moczu.

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi:
Rzadko: zaburzenia erekcji.

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania:
Często: astenia.
Niezbyt często: zmęczenie, obrzęk obwodowy.

Badania diagnostyczne:
Niezbyt często: zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenie stężenia mocznika we krwi, wydłużony skorygowany odstęp QT, zwiększenie liczby płytek krwi lub leukocytów, zmniejszenie masy ciała.
Rzadko: zwiększona aktywność enzymów wątrobowych.

Profil działań niepożądanych był generalnie podobny w badaniu MERLIN-TIMI 36. W tym długoterminowym badaniu zgłaszano również ostrą niewydolność nerek, która występowała z częstością mniejszą niż 1% zarówno u pacjentów, u których stosowano placebo jak i ranolazynę. Oceny przeprowadzone u pacjentów, którym może zagrażać większe ryzyko wystąpienia działań niepożądanych podczas leczenia innymi lekami przeciwdławicowymi np. pacjenci z cukrzycą, pacjenci z niewydolnością krążenia klasy I lub II lub pacjenci z obturacyjną chorobą płuc, potwierdziły, że te choroby nie wiązały się ze zwiększeniem częstości działań niepożądanych o znaczeniu klinicznym.

U pacjentów leczonych ranolazyną w badaniu RIVER-PCI, w którym pacjenci z niepełną rewaskularyzacją po przezskórnej interwencji wieńcowej (post-PCI), otrzymywali do 1000 mg ranolazyny dwa razy na dobę lub placebo przez około 70 tygodni, obserwowano zwiększenie częstości działań niepożądanych. W badaniu tym odnotowano zwiększoną częstość występowania zastoinowej niewydolności serca w grupie pacjentów otrzymujących ranolazynę (2,2% vs 1,0% w grupie placebo).
U pacjentów otrzymujących 1000 mg ranolazyny dwa razy na dobę częściej występował również przemijający atak niedokrwienny niż u pacjentów przyjmujących placebo (odpowiednio 1,0% vs 0,2%); jednak częstość występowania udaru była podobna w obu grupach (1,7% u pacjentów otrzymujących ranolazynę vs 1,5% u pacjentów otrzymujących placebo).

Pacjenci w podeszłym wieku, z zaburzeniami czynności nerek i z małą masą ciała:
Zwykle działania niepożądane występowały częściej u pacjentów w podeszłym wieku i u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, jednak typy zdarzeń w tych podgrupach były podobne do zdarzeń obserwowanych w całej populacji.
Spośród najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych następujące działania występowały częściej u pacjentów stosujących produkt Ranexa (częstości po odjęciu częstości w grupie placebo) u pacjentów w podeszłym wieku ( ≥ 75 lat) niż u młodszych pacjentów (< 75 lat):

• zaparcie (8% w porównaniu do 5%),
• nudności (6% w porównaniu do 3%),
• niedociśnienie tętnicze (5% w porównaniu do 1%) 
• wymioty (4% w porównaniu do 1%). 

U pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek ( klirens kreatyniny ≥ 30–80 ml/min) w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek ( klirens kreatyniny > 80 ml/min), do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych i częstości po odjęciu placebo należały:

• zaparcie (8% w porównaniu do 4%),
• zawroty głowy (7% w porównaniu do 5%)
• nudności (4% w porównaniu do 2%).

Zwykle typ i częstość działań niepożądanych zgłaszanych u pacjentów z małą masą ciała ( ≤ 60 kg) były podobne do działań niepożądanych zgłaszanych u pacjentów z większą masą ciała (> 60 kg); jednak częstości po odjęciu placebo następujących wspólnych działań niepożądanych były wyższe u pacjentów z mniejszą masą ciała niż u pacjentów z większą masą ciała:

• nudności (14% w porównaniu do 2%),
• wymioty (6% w porównaniu do 1%)
• niedociśnienie (4% w porównaniu do 2%).

Wyniki laboratoryjne: U zdrowych ochotników i pacjentów leczonych produktem Ranexa obserwowano niewielkie, nie mające znaczenia klinicznego, odwracalne zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy. Wyniki te nie wiązały się z toksycznością dla nerek. Badanie czynności nerek u zdrowych ochotników wykazało zmniejszenie klirensu kreatyniny bez zmiany szybkości filtracji kłębuszkowej zgodnej z zahamowaniem wydzielania kreatyniny przez kanaliki nerkowe.

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie.

Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa

Tel.: + 48 22 49 21 301,
Faks: + 48 22 49 21 309,
e-mail: ndl@urpl.gov.pl.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.