Lipegis, 10 mg, 30 tabletek

Lipegis 10 mg, w postaci tabletek jest lekiem zmniejszającym zwiększone stężenia cholesterolu. Lipegis zmniejsza we krwi stężenia cholesterolu całkowitego, “złego” cholesterolu (cholesterolu LDL) i substancji tłuszczowych zwanych trójglicerydami. Ponadto, Lipegis zwiększa stężenia “dobrego” cholesterolu (cholesterol HDL). Lipegis działa poprzez zmniejszanie ilości cholesterolu wchłanianego z przewodu pokarmowego.

Pierwotna hipercholesterolemia

Lipegis, stosowany jednocześnie z inhibitorem reduktazy HMG-CoA (statyną), jest wskazany jako terapia wspomagająca dietę u chorych z pierwotną (heterozygotyczną rodzinną lub nierodzinną) hipercholesterolemią, u których sama statyna nie zapewnia odpowiedniej kontroli stężenia cholesterolu.

Lipegis stosowany w monoterapii zaleca się jako środek wspomagający dietę u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią (heterozygotyczną rodzinną lub nierodzinną), u których stosowanie statyny jest niewskazane bądź lek ten nie jest tolerowany.

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna (Homozygous Familial Hypercholesterolaemia; HoFH)

Lipegis stosowany jednocześnie ze statyną, jest wskazany jako terapia wspomagająca dietę u chorych z HoFH. U pacjentów można stosować również inne metody leczenia (np aferezę LDL).

Dotychczas nie wykazano korzystnego wpływu ezetymibu na chorobowość i śmiertelność sercowo-naczyniową.

Każda tabletka zawiera 10 mg ezetymibu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

U pacjentów należy zastosować odpowiednią dietę zmniejszającą stężenie lipidów we krwi i kontynuować j ą podczas leczenia produktem Lipegis.

Dawkowanie

Zalecana dawka to jedna tabletka 10 mg leku Lipegis na dobę.

W przypadku stosowania produktu Lipegis w skojarzeniu ze statyną należy stosować zalecaną dawkę początkową lub kontynuować leczenie już ustaloną wyższą dawką danej statyny. Należy zapoznać się z zaleceniami dotyczącymi stosowania odpowiedniej statyny.

Jednoczesne stosowanie leków wiążących kwasy żółciowe

Lipegis należy przyjmować co najmniej 2 godziny przed lub co najmniej 4 godziny po podaniu leku wiążącego kwasy żółciowe.

Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku

Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież

Rozpoczynanie leczenia musi odbywać się pod nadzorem specjalisty.

Młodzież > =10 lat (w okresie dojrzewania: chłopcy w fazie II i wyższej wg Tannera i dziewczynki co najmniej rok po pierwszej miesiączce): nie ma potrzeby zmiany dawkowania (patrz punkt 5.2). Doświadczenie kliniczne u dzieci i młodzieży (w wieku 10 do 17 lat) jest jednak ograniczone.

W przypadku stosowania leku Lipegis jednocześnie z simwastatyną należy zapoznać się z informacja dotyczącą dawkowania symwastatyny u młodzieży.

Dzieci < 10 lat: Nie zaleca się stosowania leku Lipegis u dzieci poniżej 10. roku życia z powodu niewystarczających danych na temat bezpieczeństwa i skuteczności leku (patrz punkt 5.2.).

Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby

Nie ma konieczności modyfikacji dawki leku u pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby (od 5 do 6 punktów wg skali Child-Pugh). Nie zaleca się stosowania produktu Lipegis u pacjentów z umiarkowaną (od 7 do 9 punktów wg skali Child-Pugh) lub ciężką (> 9 punktów wg skali Child-Pugh) niewydolnością wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek

Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2).

Sposób podawania

Preparat jest przeznaczony do stosowania doustnego. Lipegis może być stosowany o dowolnej porze dnia, z posiłkiem lub bez.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

W przypadku stosowania produktu Lipegis jednocześnie ze statyną należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego danego leku.

Leczenie produktem Lipegis w połączeniu ze statyną jest przeciwwskazane u kobiet w ciąży i karmiących piersią.

Stosowanie produktu Lipegis jednocześnie ze statyną jest przeciwwskazane u pacjentów z czynną chorobą wątroby lub niewyjaśnionym trwałym zwiększeniem stężenia aminotransferaz w surowicy.

W przypadku stosowania produktu Lipegis w połączeniu ze statyną należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego danego leku.

Enzymy wątrobowe

W kontrolowanych badaniach klinicznych przeprowadzonych u pacjentów przyjmujących ezetymib w skojarzeniu ze statyną, obserwowano zwiększone stężenie aminotransferaz (co najmniej 3-krotnie

przekroczona górna granica normy). W przypadku stosowania leku Lipegis w skojarzeniu ze statyną zaleca się przeprowadzenie testów czynnościowych wątroby na początku leczenia, w sposób zgodny z zaleceniami dotyczącymi stosowania statyny (patrz punkt 4.8).

Mięśnie szkieletowe

Po wprowadzeniu ezetymibu do obrotu odnotowano przypadki wystąpienia miopatii oraz rabdomiolizy. Większość pacjentów, u których stwierdzono rabdomiolizę, przyjmowało statynę w skojarzeniu z ezetymibem. Rabdomiolizę odnotowywano jednak bardzo rzadko w przypadku stosowania ezetymibu w monoterapii, a także podczas stosowania ezetymibu jednocześnie z innymi środkami o znanym działaniu zwiększającym ryzyko jej wystąpienia. Jeżeli istnieje podejrzenie miopatii oparte na objawach ze strony mięśni, bądź jest ona potwierdzona przez wynik badania stężenia fosfokinazy kreatynowej (CPK, ang. creatine phosphokinase), w którym górna granica normy przekroczona jest ponad 10-krotnie, należy natychmiast przerwać leczenie ezetymibem, jakąkolwiek statyną oraz innymi środkami stosowanymi jednocześnie z tymi lekami. Podczas rozpoczynania terapii z zastosowaniem ezetymibu należy poinformować pacjentów o ryzyku wystąpienia miopatii oraz konieczności natychmiastowego zgłaszania jakiegokolwiek niewyjaśnionego bólu mięśni, ich tkliwości lub osłabienia (patrz punkt 4.8).

Niewydolność wątroby

Brak danych dotyczących skutków zwiększonej ekspozycji na ezetymib u osób z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby, nie zaleca się stosowania ezetymibu w tej grupie pacjentów (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież (od 10 do 17 lat)

Skuteczność i bezpieczeństwo ezetymibu podawanego jednocześnie z simwastatyną u pacjentów z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku od 10 do 17 lat oceniano w kontrolowanym badaniu klinicznym obejmującym dojrzewających chłopców (faza II lub wyższa wg Tannera) i dziewczynek będących co najmniej rok po pierwszej miesiączce.

W tym ograniczonym kontrolowanym badaniu klinicznym nie stwierdzono wykrywalnego wpływu leku na wzrost lub dojrzewanie płciowe u dojrzewających chłopców i dziewcząt ani żadnego wpływu na długość cyklu menstruacyjnego u dziewcząt. Nie badano jednak wpływu ezetymibu na wzrost i dojrzewanie płciowe w okresie leczenia > 33 tygodni (patrz punkty 4.2 i 4.8).

Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności ezetymibu podawanego jednocześnie z simwastatyną w dawkach powyżej 40 mg dziennie u młodzieży w wieku od 10 do 17 lat.

Nie badano ezetymibu u pacjentów poniżej 10 roku życia ani u dziewcząt przed pierwszą miesiączką (patrz punkty 4.2 i 4.8).

Nie badano czy długotrwałe leczenie ezetymibem pacjentów poniżej 17 roku życia wpływa na redukcję chorobowości i śmiertelności w wieku dorosłym.

Fibraty

Nie określono bezpieczeństwa i skuteczności działania ezetymibu stosowanego jednocześnie z fibratami.

Jeżeli u pacjentów przyjmujących Lipegis i fenofibrat istnieje podejrzenie kamicy żółciowej, zalecane jest przeprowadzenie badań pęcherzyka żółciowego oraz przerwanie leczenia (patrz punkty 4.5 i 4.8).

Cyklosporyna

Należy zachować ostrożność na początku stosowania preparatu Lipegis u pacjentów przyjmujących cyklosporynę. Należy monitorować stężenie cyklosporyny u pacjentów przyjmujących Lipegis oraz cyklosporynę (patrz punkt 4.5).

Leki przeciwzakrzepowe

W przypadku stosowania produktu Lipegis jednocześnie z warfaryną, innym lekiem przeciwzakrzepowym z grupy pochodnych kumaryny lub fluindionem, zaleca się monitorowanie wartości Międzynarodowego Współczynnika Znormalizowanego (INR) (patrz punkt 4.5).

Stosowanie leku Lipegis w połączeniu ze statyną jest przeciwwskazane w okresie ciąży i laktacji (patrz punkt 4.3). Należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego odpowiedniej statyny.

Ciąża

Lipegis może być podawany kobietom w ciąży jedynie w przypadku bezwzględnej konieczności. Brak danych klinicznych dotyczących stosowania ezetymibu w czasie ciąży. Badania przeprowadzone na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego bądź pośredniego szkodliwego wpływu ezetymibu stosowanego w monoterapii na przebieg ciąży, rozwój zarodka i (lub) płodu, przebieg porodu lub rozwój noworodka (patrz punkt 5.3).

Karmienie piersią

Nie należy stosować leku Lipegis w okresie karmienia piersią. Stwierdzono, iż ezetymib jest wydzielany do mleka karmiących szczurów. Nie wiadomo, czy ezetymib jest wydzielany do mleka kobiecego.

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu preparatu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Odnotowano jednak przypadki wystąpienia zawrotów głowy w trakcie stosowania leku, co należy wziąć pod uwagę podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania urządzeń mechanicznych.

W badaniach klinicznych, w których dawkę dobową 50 mg ezetymibu podawano 15 zdrowym ochotnikom w okresie do 14 dni, bądź też dawkę dobową 40 mg ezetymibu podawano 18 pacjentom z pierwotną hipercholesterolemią w okresie do 56 dni, ezetymib był zazwyczaj dobrze tolerowany. W badaniach przeprowadzonych na zwierzętach nie obserwowano działania toksycznego po przyjęciu ezetymibu w postaci pojedynczej dawki doustnej 5 000 mg/kg u szczurów i myszy oraz 3 000 mg/kg u psów.

Odnotowano kilka przypadków przedawkowania ezetymibu: większość z nich nie była związana z występowaniem działań niepożądanych. Odnotowane działania niepożądane nie były poważne. W przypadku przedawkowania leku należy zastosować leczenie objawowe i wspomagające.

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych pacjentów.

W badaniach przedklinicznych wykazano, iż ezetymib nie indukuje metabolizujących leki enzymów cytochromu 450. Nie obserwowano klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych pomiędzy ezetymibem oraz lekami metabolizowanymi przez enzymy cytochromu P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 i 3A4 lub N-acetylotransferazę.

W badaniach dotyczących interakcji klinicznych stwierdzono brak wpływu ezetymibu na farmakokinetykę dapsonu, dekstrometorfanu, digoksyny, doustnych środków antykoncepcyjnych (etynyloestradiol i lewonogestrel), glipizydu, tolbutamidu lub midazolamu podczas jednoczesnego stosowania tych leków. Cymetydyna podawana jednocześnie z ezetymibem nie miała wpływu na jego biodostępność.

Leki zobojętniające kwas solny: Jednoczesne stosowanie leków zobojętniających kwas solny zmniejsza szybkość wchłaniania ezetymibu, jednak nie ma wpływu na jego biodostępność. Zmniejszona szybkość wchłaniania nie jest uważana za klinicznie istotną.

Cholestyramina: Jednoczesne stosowanie cholestyraminy zmniejsza średnią wartość pola pod krzywą (AUC) dla całkowitego ezetymibu (substancja macierzysta + glukuronian ezetymibu ) o ok. 55 % . W wyniku tej interakcji redukcja stężenia cholesterolu LDL po jednoczesnym zastosowaniu ezetymibu i cholestyraminy może ulec osłabieniu (patrz punkt 4.2).

Fibraty: Należy wziąć pod uwagę ryzyko wystąpienia kamicy żółciowej lub choroby pęcherzyka żółciowego u pacjentów przyjmujących fenofibrat i Lipegis (patrz punkty 4.4 i 4.8).

Jeżeli u pacjentów przyjmujących Lipegis i fenofibrat istnieje podejrzenie kamicy żółciowej, zalecane jest przeprowadzenie badań pęcherzyka żółciowego oraz przerwanie leczenia (patrz punkt 4.8).

Jednoczesne stosowanie fenofibratu lub gemfibrozylu zwiększa całkowite stężenie ezetymibu (odpowiednio ok. 1,5 i 1,7 razy).

Nie przeprowadzono badań dotyczących jednoczesnego stosowania ezetymibu z innymi fibratami.

Fibraty mogą zwiększać wydzielanie cholesterolu do żółci, co prowadzi do kamicy żółciowej. W badaniach przeprowadzonych na zwierzętach ezetymib zwiększał stężenie cholesterolu w żółci zawartej w pęcherzyku żółciowym, jednak nie u wszystkich gatunków zwierząt (patrz punkt 5.3). w Nie można wykluczyć ryzyka litogennego działania ezetymibu.

Statyny Nie obserwowano klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych podczas jednoczesnego stosowania ezetymibu z atorwastatyną, symwastatyną, prawastatyną, lowastatyną, fluwastatyną lub rozuwastatyną.

Cyklosporyna: W badaniu przeprowadzonym u ośmiu pacjentów po przeszczepie nerki z klirensem kreatyniny powyżej 50 ml/min, otrzymujących stałą dawkę cyklosporyny, po podaniu pojedynczej dawki 10 mg ezetymibu stwierdzono 3,4-krotne (w zakresie 2,3- 7,9 razy) zwiększenie średniej wartości AUC całkowitego ezetymibu w porównaniu z kontrolną populacją zdrowych pacjentów z innego badania (n=17), otrzymujących ezetymib w monoterapii. W kolejnym badaniu, u pacjenta po przeszczepie nerki, z ciężką niewydolnością nerek, otrzymującego cyklosporynę i wiele innych leków, stwierdzono 12-krotnie większą ekspozycję na całkowity ezetymib w porównaniu z pacjentami z grupy kontrolnej, otrzymującymi ezetymib w monoterapii. W dwuokresowym badaniu skrzyżowanym, przeprowadzonym z udziałem 12 zdrowych ochotników, stosowanie dawki dobowej 20 mg ezetymibu przez 8 dni oraz pojedynczej dawki 100 mg cyklosporyny w 7. dniu leczenia powodowało zwiększenie wartości AUC dla cyklosporyny średnio o 15% (zakres od 10% zmniejszenia do 51% zwiększenia), w porównaniu z podaniem wyłącznie pojedynczej dawki 100 mg cyklosporyny. Nie przeprowadzono kontrolowanego badania dotyczącego skutków jednoczesnego stosowania ezetymibu i cyklosporyny u pacjentów poddanych przeszczepowi nerki. Należy zachować ostrożność na początku stosowania produktu Lipegis u pacjentów przyjmujących cyklosporynę. Należy monitorować stężenie cyklosporyny u pacjentów przyjmujących Lipegis oraz cyklosporynę (patrz punkt 4.4).

Leki przeciwzakrzepowe: Jednoczesne stosowanie ezetymibu (w dawce 10 mg raz na dobę) nie wykazało istotnego wpływu na biodostępność warfaryny oraz czas protrombinowy w badaniu przeprowadzonym z udziałem 12 zdrowych mężczyzn. Odnotowano jednak zwiększenie Międzynarodowego Współczynnika Znormalizowanego (INR) u pacjentów przyjmujących ezetymib jednocześnie z warfaryną lub fluindionem. W przypadku stosowania produktu Lipegis w połączeniu z warfaryną, innym kumarynowym środkiem przeciwzakrzepowym lub fluindionem zaleca się monitorowanie wartości INR (patrz punkt 4.4).

Badania kliniczne

W badaniach klinicznych trwających do 112 tygodni, 2396 pacjentom podawano ezetymib w dawce 10 mg na dobę w monoterapii lub w połączeniu ze statyną 11 308 pacjentom oraz 185 pacjentom w połączeniu z fenofibratem. Działania niepożądane były zwykle łagodne i przemijające. Całkowita częstość występowania działań niepożądanych była podobna w grupach pacjentów przyjmujących ezetymib i w grupach przyjmujących placebo. Podobnie, liczba pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu działań niepożądanych była porównywalna w grupie przyjmującej ezetymib i placebo.

Ezetymib stosowany w monoterapii lub w połączeniu ze statyną

Niżej wymienione działania niepożądane obserwowano u pacjentów leczonych ezetymibem (N = 2396) z częstością większą niż podczas stosowania placebo (N = 1159) jak również

u pacjentów leczonych ezetymibem w połączeniu ze statyną (N = 11308) z częstością większą niż podczas stosowania samej statyny (N = 9361):

Częstość występowania działań niepożądanych określono następująco: bardzo często (> =1/10), często (> =1/100 do < 1/10), niezbyt często (> =1/1000 do < 1/100), rzadko (> =1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000)

Stosowanie ezetymibu w połączeniu z fenofibratem: Zaburzenia żołądka i jelit: ból brzucha (często)

W wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym, przeprowadzonym u pacjentów z mieszaną hiperlipidemią, 625 pacjentów leczonych było przez okres do 12 tygodni, a 576 pacjentów do 1 roku. Spośród pacjentów otrzymujących ezetymib w połączeniu z fenofibratem, 172 ukończyło leczenie trwające 12 tygodni, zaś 230 (w tym 109 otrzymujących ezetymib w monoterapii w ciągu pierwszych 12 tygodni) ukończyło leczenie trwające 1 rok. Badanie nie miało na celu porównania badanych grup pod względem występowania rzadkich działań niepożądanych. Wskaźniki występowania (przedział ufności 95%) klinicznie istotnego zwiększenia (> 3 razy powyżej górnego zakresu wartości prawidłowych, kolejno) aminotransferaz w surowicy wynosiły 4,5% (1,9; 8,8) oraz 2,7% (1,2; 5,4), odpowiednio dla fenofibratu w monoterapii oraz ezetymibu w skojarzeniu z fenofibratem, w dawkach dostosowanych do odpowiedzi na leczenie. Częstość cholecystektomii wynosiła 0,6% (0,0; 3,1) oraz 1,7% (0,6; 4,0), odpowiednio dla fenofibratu w monoterapii oraz ezetymibu w połączeniu z fenofibratem (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Dzieci i młodzież (od 10 do 17 lat)

W badaniu obejmującym młodocianych pacjentów (od 10 do 17 lat) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (n=248) wzrost ALAT i/lub ASPAT (> =3 x górna granica normy) obserwowano u 3% (4 pacjentów) w grupie ezetymibu/symwastatyny w porównaniu z 2% (2 pacjentów) w grupie monoterapii symwastatyną; w odniesieniu do wzrostu CPK ((> = 10 x górna granica normy) analogiczne odsetki wynosiły odpowiednio 2% i 0%. Nie odnotowano żadnego przypadku miopatii.

Badanie nie było zaplanowane do porównania rzadkich reakcji niepożądanych.

Wpływ na wyniki badań diagnostycznych

W kontrolowanych badaniach klinicznych, w których ezetymib stosowano w monoterapii, częstość występowania klinicznie istotnego zwiększenia aminotransferaz w surowicy (AlAT i (lub) AspAT > =3 razy powyżej górnego zakresu wartości prawidłowych, kolejno) była zbliżona w grupach pacjentów przyjmujących ezetymib (0,5%) oraz placebo (0,3%). W badaniach, w których produkty lecznicze stosowano w skojarzeniu, wzrost aminotransferaz w surowicy wystąpił u 1,3% pacjentów w grupie przyjmującej ezetymib w skojarzeniu ze statyną oraz 0,4% pacjentów w grupie przyjmującej wyłącznie statynę. Zwiększenia aktywności enzymów przebiegało zwykle bez objawów, nie było związane z cholestazą i powracało do początkowych wartości po zakończeniu leczenia lub w trakcie jego trwania (patrz punkt 4.4).

W badaniach klinicznych obserwowano ponad 10-krotne zwiększenie stężenia fosfokinazy kreatynowej (CPK) w stosunku do górnej granicy wartości prawidłowych u 4 z 1 674 (0,2%) pacjentów przyjmujących ezetymib w monoterapii w porównaniu z 1 z 786 (0,1%) pacjentów przyjmujących placebo, a także u 1 z 917 (0,1%) pacjentów przyjmujących ezetymib w połączeniu ze statyną w porównaniu z 4 z 929 (0,4%) pacjentów przyjmujących statynę w monoterapii. Nie stwierdzono zwiększenia liczby przypadków miopatii lub rabdomiolizy związanych ze stosowaniem ezetymibu w porównaniu z grupą kontrolną (pacjenci przyjmujący placebo lub statynę w monoterapii) (patrz punkt 4.4).

Działania niepożądane obserwowane po wprowadzeniu leku na rynek

Poniższe, dodatkowe działania niepożądane odnotowano po wprowadzeniu leku na rynek. Ponieważ te działania niepożądane pochodziły ze zgłoszeń spontanicznych, ich rzeczywiste częstości występowania nie są znane i nie mogą być ustalone.

Zaburzenia krwi i układu chłonnego: trombocytopenia

Zaburzenia układu immunologicznego: nadwrażliwość, w tym wysypka, pokrzywka, reakcje anafilaktyczne, obrzęk naczynioruchowy

Zaburzenia psychiczne: depresja

Zaburzenia układu nerwowego: zawroty głowy, parestezje

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: duszność

Zaburzenia żołądka i jelit: zapalenie trzustki, zaparcia

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: zapalenie wątroby, kamica żółciowa, zapalenie pęcherzyka żółciowego

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: rumień wielopostaciowy

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: bóle stawów, bóle mięśni, miopatia i (lub)

rabdomioliza (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: astenia