Amlator, 10 mg + 10 mg, 30 tabletek powlekanych

Produkt leczniczy Amlator jest wskazany jako lek zastępczy u pacjentów dorosłych, których stan jest odpowiednio kontrolowany przy pomocy stosowanych jednocześnie amlodypiny i atorwastatyny w tej samej dawce, jak w leku złożonym. Lek Amlator wskazany jest w leczeniu nadciśnienia tętniczego u pacjentów dorosłych z przewlekłą stabilną chorobą niedokrwienną serca (lub bez niej) oraz jedną z niżej wymienionych współistniejących chorób:

- Pierwotna hipercholesterolemia, w tym hipercholesterolemia rodzinna (heterozygotyczna) lub złożona (mieszana) hipercholesterolemia (odpowiadająca hiperlipidemii typu IIa i IIb wg klasyfikacji Fredricksona),

- Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna.

- Zapobieganie zdarzeniom sercowo-naczyniowym u pacjentów dorosłych, u których ryzyko wystąpienia pierwszego zdarzenia sercowo-naczyniowego jest oceniane jako duże (patrz punkt 5.1), wraz z działaniami mającymi na celu redukcję innych czynników ryzyka.

Amlator, 10 mg + 5 mg, tabletki powlekane:

Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg atorwastatyny (w postaci atorwastatyny z L-lizyną) oraz 5 mg amlodypiny (w postaci amlodypiny bezylanu).

Amlator, 10 mg + 10 mg, tabletki powlekane:

Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg atorwastatyny (w postaci atorwastatyny z L-lizyną) oraz 10 mg amlodypiny (w postaci amlodypiny bezylanu ).

Amlator, 20 mg + 5 mg, tabletki powlekane:

Każda tabletka powlekana zawiera 20 mg atorwastatyny (w postaci atorwastatyny z L-lizyną) oraz 5 mg amlodypiny (w postaci amlodypiny bezylanu).

Amlator, 20 mg + 10 mg, tabletki powlekane:

Każda tabletka powlekana zawiera 20 mg atorwastatyny (w postaci atorwastatyny z L-lizyną) oraz 10 mg amlodypiny (w postaci amlodypiny bezylanu).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Produkt leczniczy Amlator nie jest przeznaczony do rozpoczynania leczenia. Dawkę produktu leczniczego Amlator należy ustalić poprzez stopniowe zwiększanie dawek pojedynczych składników, zgodnie ze sposobem dawkowania i podawania amlodypiny i atorwastatyny.

Dawkowanie

Na podstawie wyników doboru dawkowania, zalecana dawka to jedna tabletka produktu leczniczego Amlator 10 mg + 5 mg, jedna tabletka produktu leczniczego Amlator 10 mg + 10 mg, jedna tabletka produktu leczniczego Amlator 20 mg + 5 mg lub jedna tabletka produktu leczniczego Amlator 20 mg + 10 mg. Maksymalna dawka dobowa to jedna tabletka produtku leczniczego Amlator 20 mg + 10 mg na dobę.

Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku

Skuteczność i bezpieczeństwo zalecanych dawek u pacjentów powyżej 70 lat są podobne jak w populacji ogólnej. Należy zachować ostrożność przy zwiększaniu dawki amlodypiny (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Dzieci i młodzież

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania produktu leczniczego Amlator u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Atorwastatynę należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.4 oraz punkt 5.2). Stosowanie atorwastatyny jest przeciwwskazane u pacjentów z czynną chorobą wątroby (patrz punkt 4.3).

Nie ustalono zaleceń dotyczących dawkowania amlodypiny u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby. Dlatego też wyboru dawki należy dokonywać ostrożnie, a leczenie należy rozpoczynać z zastosowaniem dawek z dolnego zakresu schematu dawkowania (patrz punkty 4.4 i 5.2). W celu wyznaczenia optymalnej dawki początkowej i podtrzymującej u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, należy dostosować dawki przy użyciu oddzielnych produktów zawierających atorwastatynę i amlodypinę.

Nie badano farmakokinetyki amlodypiny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby leczenie amlodypiną należy rozpoczynać od najmniejszej dawki, a następnie dawkę należy powoli zwiększać.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Stężenia amlodypiny w osoczu nie jest związane ze stopniem zaburzenia czynności nerek, a choroby nerek nie mają wpływu na stężenie atorwastatyny w osoczu ani na jej skuteczność. Dlatego też modyfikacja dawkowania nie jest konieczna (patrz punkt 4.4). Amlodypina nie jest eliminowana z ustroju podczas dializy.

Sposób podawania

Produkt leczniczy Amlator można przyjmować o dowolnej porze dnia, niezależnie od posiłków.

• Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którekolwiek dihydropirydyny i statyny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1,

• Ciężkie nadciśnienie tętnicze,

• Wstrząs (w tym wstrząs kardiogenny),

• Zwężenie drogi odpływu lewej komory (np. ciężkie zwężenie zastawkowe aorty),

• Hemodynamicznie niestabilna niewydolność serca po zawale serca,

• Czynna choroba wątroby lub niewyjaśniona, trwale zwiększona aktywność aminotransferaz w osoczu przekraczająca 3-krotnie górną granicę normy (patrz punkt 4.4),

• Podczas ciąży, karmienia piersią oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznych metod zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.6).

Niewydolność serca

Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z niewydolnością serca. W długookresowym badaniu klinicznym kontrolowanym placebo u pacjentów z zaawansowaną niewydolnością serca (klasa III i IV wg NYHA), zanotowano większą częstość występowania obrzęku płuc u pacjentów stosujących amlodypinę w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (patrz punkt 5.1). Produkty lecznicze z grupy antagonistów kanału wapniowego, w tym amlodypina, powinny być ostrożnie stosowane u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca, ponieważ mogą zwiększać ryzyko wystąpienia w przyszłości zdarzeń sercowo-naczyniowych oraz śmierci.

Przełom nadciśnieniowy

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności amlodypiny w przełomie nadciśnieniowym.

Wpływ na czynność wątroby

Badania czynności wątroby należy przeprowadzać przed rozpoczęciem leczenia atorwastatyną, a następnie okresowo. Pacjenci, u których wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe uszkodzenia wątroby podczas leczenia produktem leczniczym Amlator powinni być poddawani badaniom czynności wątroby. Pacjenci, u których stwierdzono zwiększenie aktywności aminotransferaz powinni być monitorowani aż do ustąpienia zaburzeń. W przypadku utrzymującego się zwiększenia aktywności aminotransferaz (ALT lub AST), większego niż trzykrotna wartość górnej granicy normy (GGN) zalecane jest zmniejszenie dawki lub odstawienie produktu leczniczego Amlator (patrz punkt 4.8).

Okres półtrwania amlodypiny jest wydłużony, a wartości AUC są wyższe u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Nie opracowano dotychczas zaleceń dotyczących dawkowania amlodypiny w tej grupie pacjentów. Dlatego też stosowanie amlodypiny należy rozpocząć od możliwie najmniejszej dawki oraz należy zachować ostrożność zarówno podczas rozpoczynania leczenia, jak również podczas zwiększania dawki. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby należy stopniowo zwiększać dawkę oraz zapewnić odpowiednią kontrolę.

Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Amlator u pacjentów spożywających znaczne ilości alkoholu i (lub) z chorobami wątroby w wywiadzie.

Zapobieganie Udarom Poprzez Agresywne Obniżenie Stężenia Cholesterolu (Badanie SPARCL-

Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels)

W analizie post hoc podtypów udaru mózgu u pacjentów bez choroby wieńcowej, u których wystąpił niedawno udar mózgu lub przemijające ataki niedokrwienne zaobserwowano większą częstość występowania udaru krwotocznego mózgu u pacjentów, u których rozpoczęto podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. Zwiększone ryzyko było

Stosowanie produktu leczniczego Amlator jest przeciwwskazane w czasie ciąży i karmienia piersią (patrz punkt 4.3).

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody zapobiegania ciąży podczas stosowania produktu leczniczego (patrz punkt 4.3).

Ciąża

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania atorwastatyny i amlodypiny w czasie ciąży.

Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję po zastosowaniu dużych dawek amlodypiny (patrz punkt 5.3).

Stosowanie atorwastatyny jest przeciwwskazane w czasie ciąży (patrz punkt 4.3). Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania atorwastatyny w czasie ciąży. Nie wykonywano kontrolowanych badań klinicznych ze stosowaniem atorwastatyny u kobiet ciężarnych. Rzadko zgłaszano występowanie wad wrodzonych po wewnątrzmacicznym narażeniu na inhibitory reduktazy HMG-CoA. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Stosowanie atorwastatyny przez matkę może spowodować zmniejszenie stężenia mewalonianu u płodu. Związek ten jest prekursorem syntezy cholesterolu w ustroju. Miażdżyca jest chorobą przewlekłą i przerwanie leczenia zmniejszającego stężenie lipidów podczas ciąży ma prawdopodobnie niewielki wpływ na wyniki długotrwałego leczenia pierwotnej hipercholesterolemii.

Z tego względu, atorwastatyna nie może być stosowana u kobiet w ciąży, u kobiet planujących ciążę lub tych, u których podejrzewana jest ciąża. Leczenie atorwastatyną należy przerwać w okresie trwania ciąży lub do czasu ustalenia czy pacjentka nie jest w ciąży (patrz punkt 4.3).

Laktacja

Nie wiadomo czy amlodypina, atorwastatyna lub ich metabolity są wydzielane do mleka kobiet. U szczurów, stężenia atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu i mleku są zbliżone (patrz punkt 5.3). Ze względu na ryzyko wystąpienia poważnych działań niepożądanych u dzieci, kobiety stosujące produkt leczniczy Amlator nie powinny karmić piersią (patrz punkt 4.3). Stosowanie atorwastatyny jest przeciwwskazane w czasie karmienia piersią (patrz punkt 4.3).

Płodność

W badaniach na zwierzętach atorwastatyna nie miała wpływu na płodność samic i samców (patrz punkt 5.3).

U niektórych pacjentów leczonych antagonistami kanałów wapniowych zaobserwowano odwracalne zmiany biochemiczne w główkach plemników. Dane kliniczne dotyczące potencjalnego działania amlodypiny na płodność są niewystarczające. W jednym badaniu z udziałem szczurów zaobserwowano wystąpienie działań niepożądanych związanych z płodnością u samców (patrz punkt

Nie wykonywano badań odnośnie wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Amlodypina wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zdolność reagowania może ulec osłabieniu, jeśli pacjent przyjmujący amlodypinę odczuwa zawroty głowy, bóle głowy, zmęczenie lub nudności, dlatego zaleca się zachowanie ostrożności, szczególnie podczas rozpoczęcia leczenia.

Atorwastatyna nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Nie zgłaszano przypadków przedawkowania.

Amlodypina

Doświadczenia z umyślnym przedawkowaniem amlodypiny u ludzi są ograniczone.

Objawy:

Dostępne dane wskazują, że znaczne przedawkowanie może prowadzić do znacznego rozszerzenia naczyń obwodowych oraz odruchowej tachykardii. Donoszono o znacznym i prawdopodobnie długotrwałym zmniejszeniu ciśnienia tętniczego, prowadzącym do wstrząsu a nawet zgonu.

Leczenie:

Klinicznie znamienne niedociśnienie spowodowane przedawkowaniem amlodypiny wymaga aktywnego podtrzymywania czynności układu sercowo-naczyniowego, w tym częstego monitorowania czynności serca i układu oddechowego, uniesienia kończyn i kontrolowania objętości płynów krążących i ilości wydalanego moczu.

Lek zwężający naczynia może przywrócić prawidłowe napięcie ścian naczyń i ciśnienie krwi pod warunkiem, że nie ma przeciwwskazań do jego stosowania. Podawany dożylnie glukonian wapnia może wpływać korzystnie, zmniejszając blokadę kanałów wapniowych.

W niektórych przypadkach warto rozważyć płukanie żołądka. U zdrowych ochotników zastosowanie węgla aktywowanego do 2 godzin po podaniu 10 mg amlodypiny zmniejszało szybkość absorpcji amlodypiny.

Dializa najprawdopodobniej nie przyniesie spodziewanych korzyści, ponieważ amlodypina silnie wiąże się z białkami.

Atorwastatyna

Nie jest określone specyficzne leczenie w przypadku przedawkowania atorwastatyny. W przypadku przedawkowania należy zastosować leczenie objawowe i jeśli zachodzi konieczność zastosować środki podtrzymujące czynności życiowe. Należy wykonać badania czynności wątroby oraz monitorować aktywność fosfokinazy kreatynowej (CPK). Hemodializa nie zwiększy w znaczącym stopniu klirensu atorwastatyny, gdyż lek wiąże się w dużym stopniu z białkami osocza.

W badaniu interakcji u zdrowych ochotników, jednoczesne stosowanie atorwastatyny w dawce 80 mg i amlodypiny w dawce 10 mg spowodowało zwiększenie AUC atorwastatyny o 18%. Wielokrotne podawanie amlodypiny w dawce 10 mg jednocześnie z atorwastatyną w dawce 80 mg nie prowadziło do istotnych zmian w parametrach farmakokinetycznych atorwastatyny w stanie stacjonarnym. Nie przeprowadzono badań interakcji dotyczących skojarzonego stosowania atorwastatyny i amlodypiny jednocześnie z innymi lekami. Przeprowadzono natomiast badania oddzielnie dla amlodypiny i atorwastatyny, które opisano poniżej:

Interakcje związane z amlodypiną

Wpływ innych produktów leczniczych na amlodypinę

Inhibitory CYP3A4: Jednoczesne stosowanie amlodypiny z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 (inhibitory proteazy, leki przeciwgrzybicze z grupy azoli, makrolidy takie jak erytromycyna lub klarytromycyna, werapamil lub dilitiazem) może powodować znaczne zwiększenie ekspozycji na amlodypinę. Znaczenie kliniczne tych zmian farmakokinetycznych może być bardziej widoczne u pacjentów w podeszłym wieku, dlatego może być konieczna kontrola kliniczna oraz odpowiednie dostosowanie dawki.

Induktory CYP3A4: brak dostępnych danych dotyczących wpływu induktorów CYP3A4 na amlodypinę. Jednoczesne stosowanie induktorów CYP3A4 (np. ryfampicyna, ziele dziurawca) może powodować zmniejszenie stężenia amlodypiny w osoczu. Należy zachować ostrożność stosując amlodypinę jednocześnie z induktorami CYP3A4.

Stosowanie amlodypiny z grejpfrutem lub sokiem grejpfrutowym nie jest zalecane ze względu na możliwość zwiększenia biodostępności, co u niektórych pacjentów może nasilać obniżenie ciśnienia tętniczego.

Dantrolen (wlew): u zwierząt po dożylnym podaniu werapamilu i dantrolenu dożylnie obserwowano prowadzące do śmierci migotanie komór i zapaść krążeniową powiązaną z hiperkalemią. Ze względu na ryzyko wystąpienia hiperkalemii zaleca się unikanie jednoczesnego stosowania antagonistów kanałów wapniowych, takich jak amlodypina u pacjentów podatnych na złośliwą hipotermię i w leczeniu hipotermii złośliwej.

Wpływ amlodypiny na inne produkty lecznicze

Działanie amlodypiny polegające na obniżaniu ciśnienia krwi sumuje się z działaniem obniżającym ciśnienie krwi innych produktów leczniczych o właściwościach przeciwnadciśnieniowych.

W badaniach klinicznych dotyczących interakcji, amlodypina nie wpływała na właściwości farmakokinetyczne atorwastatyny, digoksyny, etanolu (alkohol), warfaryny lub cyklosporyny.

Amlodypina nie wpływa na wyniki badań diagnostycznych.

Interakcje związane z atorwastatyną

Wpływ innych jednocześnie stosowanych produktów leczniczych na atorwastatynę

Atorwastatyna jest metabolizowana przez cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) oraz jest substratem dla białek transportowych, np. dla transportera wychwytu w hepatocytach OATP1B1. Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych, które są inhibitorami CYP3A4 lub białek transportowych może prowadzić do zwiększenia stężenia atorwastatyny w osoczu oraz zwiększonego ryzyka miopatii. Ryzyko to może być również zwiększone poprzez równoczesne stosowanie atorwastatyny z innymi produktami leczniczymi, które mogą wywoływać miopatię, takich jak pochodne kwasu fibrynowego lub ezetymib (patrz punkt 4.4).

Inhibitory CYP3A4

Silne inhibitory CYP3A4 powodują znaczne zwiększenie stężenia atorwastatyny (patrz Tabela 1 oraz szczegółowe informacje poniżej). Jeśli to możliwe, należy unikać jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. cyklosporyną, telitromycyną, klarytromycyną, delawirdyną, styrypentolem, ketokonazolem, worykonazolem, itrakonazolem, pozakonazolem oraz inhibitorami proteazy wirusa HIV, w tym rytonawirem, lopinawirem, atazanawirem, indynawirem, darunawirem itp.). W przypadkach, gdy nie można uniknąć jednoczesnego stosowania atorwastatyny z wymienionymi produktami leczniczymi, należy rozważyć zastosowanie mniejszych dawek początkowych i maksymalnych atorwastatyny. Zaleca się również odpowiednie monitorowanie stanu pacjenta (patrz Tabela 1).

Umiarkowane inhibitory CYP3A4 (np. erytromycyna, diltiazem, werapamil i flukonazol) mogą zwiększać stężenie atorwastatyny w osoczu (patrz Tabela 1). Stosowanie erytromycyny w połączeniu ze statynami związane było ze zwiększonym ryzykiem miopatii. Nie przeprowadzono badań interakcji oceniających wpływ stosowania amiodaronu lub werapamilu na atorwastatynę. Zarówno amiodaron, jak i werapamil są inhibitorami CYP3A4, a jednoczesne stosowanie ich z atorwastatyną może powodować zwiększone narażenie na atorwastatynę. Dlatego też należy rozważyć zmniejszenie maksymalnej dawki atorwastatyny w przypadku jednoczesnego stosowania z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 oraz zaleca się odpowiednie monitorowanie stanu pacjentów. Odpowiednie monitorowanie stanu pacjentów jest zalecane po rozpoczęciu leczenia lub po zmianie dawki inhibitora.

Induktory CYP3A4

Jednoczesne stosowanie atorwastatyny z induktorami cytochromu P450 3A (np. efawirenz, ryfampicyna, ziele dziurawca) może w różnym stopniu zmniejszać stężenie atorwastatyny w osoczu. Ze względu na podwójny mechanizm interakcji ryfampicyny (indukcja cytochromu P450 3A i zahamowanie aktywności transportera OATP1B1 w hepatocytach) zaleca się podawanie atorwastatyny dokładnie w tym samym czasie co ryfampicyny, ponieważ zastosowanie atorwastatyny po podaniu ryfampicyny było związane ze znacznym zmniejszeniem stężenia atorwastatyny w osoczu. Wpływ ryfampicyny na stężenie atorwastatyny w hepatocytach nie jest jednak znany, dlatego, jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, należy monitorować pacjentów pod kątem skuteczności leczenia.

Inhibitory białek transportowych

Inhibitory białek transportowych (np. cyklosporyna) mogą zwiększać ekspozycję ogólną na atorwastatynę (patrz Tabela 1). Wpływ zahamowania transporterów wychwytu w wątrobie na stężenie atorwastatyny w hepatocytach nie jest znany. Jeżeli nie można uniknąć jednoczesnego podawania, zaleca się zmniejszenie dawki i monitorowanie pacjentów pod kątem skuteczności leczenia (patrz Tabela 1).

Gemfibrozyl/pochodne kwasu fibrynowego

Stosowanie fibratów jest w rzadkich przypadkach związane ze szkodliwym działaniem na mięśnie, w tym z rabdomiolizą. Ryzyko wystąpienia tych działań może się zwiększyć podczas jednoczesnego stosowania pochodnych kwasu fibrynowego i atorwastatyny. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania, należy zastosować najmniejszą dawkę atorwastatyny zapewniającą osiągnięcie zamierzonego efektu terapeutycznego. Należy również odpowiednio monitorować tych pacjentów (patrz punkt 4.4).

Ezetymib

Stosowanie ezetymibu w monoterapii jest związane ze szkodliwym działaniem na mięśnie, w tym z rabdomiolizą. Dlatego też ryzyko wystąpienia tych działań może się zwiększyć podczas jednoczesnego stosowania ezetymibu i atorwastatyny. Zaleca się odpowiednie monitorowanie stanu klinicznego tych pacjentów.

Kolestypol

Stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu było mniejsze (o około 25%), podczas jednoczesnego podawania kolestypolu z atorwastatyną. Jednakże wpływ na lipidy był większy, kiedy atorwastatyna i kolestypol podawane były w skojarzeniu, niż kiedy stosowano każdy lek osobno.

Działania niepożądane obserwowane podczas stosowania atorwastatyny lub amlodypiny podawanych oddzielnie, potencjalnie mogą wystąpić podczas leczenia produktem leczniczym Amlator.

W bazie badań klinicznych atorwastatyny kontrolowanych placebo z udziałem 16066 pacjentów (8755 pacjentów stosujących atorwastatynę vs. 7311 stosujących placebo) leczonych przez średni okres wynoszący 53 tygodnie, 5,2% pacjentów stosujących atorwastatynę przerwało leczenie z powodu działań niepożądanych w porównaniu do 4% pacjentów z grupy placebo.

Poniższa tabela, opracowana na podstawie danych z badań klinicznych i bogatego doświadczenia po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu, przedstawia profil działań niepożądanych dla atorwastatyny.

Oszacowane częstości występowania działań niepożądanych są sklasyfikowane według następującej konwencji: często (≥1/100, < 1/10); niezbyt często (≥1/1000, < 1/100); rzadko (≥1/10000, < l/1000); bardzo rzadko (< l/10000)

atorwastatynę obserwowano zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy krwi. Zmiany te były przeważnie łagodne, przemijające i niewymagające przerwania leczenia. Istotne klinicznie zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy krwi (ponad 3-krotnie powyżej wartości prawidłowych) występowało u 0,8% pacjentów otrzymujących atorwastatynę. Zwiększenie to było zależne od dawki leku i odwracalne u wszystkich pacjentów.